前言：溶出是藥物吸收和暴露的限速步驟，因此，難溶性藥物的體外測試尤其具有挑戰(zhàn)性和重要性，需要明確此方法必須能夠利用這一特征，通過提供有意義的釋放速率的解釋，或在某些情況下，解釋實(shí)際的釋放機(jī)制，從而提供重要的臨床相關(guān)信息。

難溶性藥物在制劑處方和制造工藝中需要特別注意，如減小顆粒大小的方法以及更復(fù)雜的制劑操作和工程技術(shù)領(lǐng)域，以提高藥物的有效性、增加體內(nèi)濃度和吸收。有一些新興課題正在進(jìn)行深入的探索和理解，特別是諸如溶出方法中的漏槽與非漏槽方面的條件、固態(tài)性質(zhì)的貢獻(xiàn)、表面活性劑的化學(xué)性質(zhì)、計算機(jī)模擬、劑量傾瀉和膠囊屬性。

目前，正在開發(fā)的口服劑型在水性介質(zhì)中具有不同水平的溶解度，為了促進(jìn)具有較低水溶性的藥物的溶出測試，管理機(jī)構(gòu)允許使用低濃度的表面活性劑，以提高溶解度。¹添加主要目的是提高藥物在測試介質(zhì)中的溶解度以實(shí)現(xiàn)漏槽條件，由于正在開發(fā)的藥物中有很多是難溶性的（統(tǒng)稱BCSII類和IV類），尤其要注意在溶出介質(zhì)中加入表面活性劑，并不是方法開發(fā)中增加溶解度的選擇。

01表面活性劑

“表面活性劑"是“表面活性物質(zhì)"的一組化學(xué)物質(zhì)的通用術(shù)語。表面活性劑分子中存在疏水基團(tuán)（尾部）和親水基團(tuán)（頭部），決定了表面活性劑是具有兩親屬性（親水性和疏水性環(huán)境的親和性）的有機(jī)化合物。因此，表面活性劑分子同時含有水不溶性（油溶性）和水溶性成分。表面活性劑分子將遷移到水表面，其中不溶性疏水基團(tuán)可以延伸出大部分水相，或者如果水與油混合，則進(jìn)入油相，而水溶性頭部組保持在水相中。表面活性劑分子的這種排列和聚集起著改變水/空氣或水/油界面處水的表面性質(zhì)的作用（圖1）。

02在溶出方法開發(fā)中的表面活性劑類型

在溶出方法的開發(fā)中，表面活性劑可以通過其離子電荷分為四大類用于篩選目的：

•陰離子：例如十二烷基*/月桂基*（SLS / SDS）
•陽離子：例如十六烷基仨甲基溴化銨（CTAB）
•非離子型：如聚山梨酯20和80，泊洛沙姆
•兩性/兩性離子：例如卵磷脂，椰油酰胺丙基甜菜堿
此外，為了體外評估GIT的性能，可以考慮更復(fù)雜的“生物相關(guān)的"表面活性劑介質(zhì)體系。這些制劑模擬人GIT中的禁食（FaSSIF）和進(jìn)食狀態(tài)（FeSSIF）環(huán)境。²FaSSIF和FeSSIF介質(zhì)配方可商購。

03溶出介質(zhì)中的表面活性劑濃度

如上所述，基于表面活性劑的介質(zhì)的溶解度增加是濃度依賴性的，而較高濃度的表面活性劑會溶解更多的藥物，³必須優(yōu)化表面活性劑濃度以平衡溶解度和漏槽條件與檢測制造或穩(wěn)定性變化方法的區(qū)分能力。通常，設(shè)定表面活性劑濃度的目標(biāo)是在溶出介質(zhì)中使用盡可能少的表面活性劑，以實(shí)現(xiàn)所需的漏槽條件和方法的穩(wěn)健性，同時實(shí)現(xiàn)并保持對藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的區(qū)分。

在早期的開發(fā)過程中可以評估溶解性和漏槽條件，但是在開發(fā)的后期階段，例如在驗(yàn)證方法可靠性以檢測配方/工藝中的有意變化的過程中，該方法的區(qū)分特征往往被揭示出來。

另外，對于基于表面活性劑的溶出介質(zhì)，應(yīng)該考慮兩個因素：
（i）應(yīng)提供表面活性劑介質(zhì)系統(tǒng)以確保方法可轉(zhuǎn)移性。表面活性劑的各種來源有時在制備時導(dǎo)致可變的pH。SDS介質(zhì)尤其如此，因?yàn)檫@種表面活性劑典型地來自乙氧基化中和過程。
（ii）在表面活性劑介質(zhì)中使用的填充劑的pH值需要在添加表面活性劑之前進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)表面活性劑改變電極的表面環(huán)境時，所得到的溶液應(yīng)被認(rèn)為是表觀pH值。

04表面活性劑在溶出介質(zhì)開發(fā)中的應(yīng)用

當(dāng)表面活性劑被添加到溶出介質(zhì)時，親水端將與水性介質(zhì)結(jié)合，疏水尾部遇到排斥力，有效地尋找與之相聯(lián)系的替代相。相之間的“推拉"降低了水相內(nèi)的分子間作用力，由此降低了表面和界面張力。事實(shí)上，界面張力的降低是表面活性劑增溶的關(guān)鍵驅(qū)動力。

想象一下一種藥物由于高疏水性而不溶于水或溶出介質(zhì)的情況。添加表面活性劑并將其溶解在介質(zhì)中，它作為延伸/線性單體或自締合球形存在，分布在介質(zhì)中。表面活性劑濃度的進(jìn)一步增加將最終產(chǎn)生膠束，多個表面活性劑分子的自締合產(chǎn)生表面活性劑尾部的疏水核心的新膠體相。發(fā)生這種相變的濃度稱為臨界膠束濃度（CMC）。

在純水相存在下，溶劑與任何疏水表面的相互作用不是在能量上有利的，導(dǎo)致潤濕差和低溶解度。疏水性固體（不溶性藥物）與溶解的表面活性劑的疏水性尾部之間的相互作用，降低了潤濕和溶解固體所需的能量，從而增加了藥物的溶解度。通過隨后將溶解的物質(zhì)分配到表面活性劑膠束的疏水核心中可以進(jìn)一步提高溶解度。在方法開發(fā)中選擇最佳的表面活性劑濃度必須考慮膠束的存在與否對體外釋放的基本機(jī)制的影響。

05表面活性劑對溶解氣體的影響

如前所述，溶出介質(zhì)中表面活性劑的存在改變了介質(zhì)的表面和界面張力。這導(dǎo)致溶解氧在介質(zhì)中的溶解度的變化。Fliszar等人⁴評估了含有表面活性劑的溶出介質(zhì)中溶解氧的作用。使用含有0.5％SLS，2.0％SLS和0.5％吐溫80的含水（不含表面活性劑）介質(zhì)和溶出介質(zhì)，研究了幾種標(biāo)準(zhǔn)制劑對氧溶解的作用。

在這項(xiàng)研究中，含有表面活性劑的介質(zhì)的氧含量由于表面張力的降低而被發(fā)現(xiàn)為7.5-8.5mg/mL。然而，不含表面活性劑的水性介質(zhì)更低，為5.5mg/mL。不管所用的脫氣方法（在真空下攪拌，加熱，超聲處理，氦氣噴射和膜過濾），一旦脫氣完成，所有介質(zhì)準(zhǔn)備重新獲得或重新生成。初始氧含量和通氣達(dá)到平衡的持續(xù)時間取決于用于脫氣的方法（圖2-4）。評估氧含量的增加對其溶解的影響。研究證實(shí)，含有表面活性劑的介質(zhì)在初始時間點(diǎn)沒有發(fā)現(xiàn)任何結(jié)果值（誤差范圍內(nèi)）（圖5和6）。

此外，已知對溶解氧敏感的化合物（潑尼松）在通氣和脫氣（換句話說，含氧量）反應(yīng)中的溶出曲線顯示出顯著的變化，如圖7所示。從這項(xiàng)工作可以得出結(jié)論，含表面活性劑的介質(zhì)迅速恢復(fù)其平衡氧含量，并且變化具有最小誤差。該研究證實(shí)，在實(shí)驗(yàn)開始之前，介質(zhì)中的溶解氣體達(dá)到平衡是很重要的。

^{LOGAN將持續(xù)分享難溶性藥物的溶出度測試系列的相關(guān)文獻(xiàn)！}

^{參考文獻(xiàn)：}

^{1. Noory, C., Tran, N., Ouderkirk, L., Shah, V. Steps for development of a dissolution test for sparingly water-soluble drug products. Dissolut.Technol., 2000, 7(1), 16–18.}      

^{2. Bhagat, N. B., Yadav, A. B., Mail, S. S., Khutale, R. A., Hajare, A. A., Salunkhe,S. S., Nadaf, S. J. A review on development of biorelevant dissolution medium. J. Drug Deliv. Ther., 2014, 4(2), 140–148.}

^{3. Shah, V. P., Konecny, J. J., Everett, R. L., Mc Cullough, B., Noorizadeh,A. C., Skelly, J. P. In vitro dissolution pro?le of water-insoluble drug dosage forms in the presence of surfactant. Pharm. Res., 1989, 6(7), 612–618.}    

^{4. Fliszar, K. A., Forsyth, R. J., Zhong, L., Martin, G. P. E?ects of dissolved gases in surfactant dissolution media. Dissolut. Technol., 2005, 12(3), 6–10.}